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  2022年, 天然药物仿生药物国家重点实验室刘国全团队发表学术论文“PDTAC: Targeted Photodegradation of GPX4 Triggers Ferroptosis and Potent Antitumor Immunity”(最新影响因子:8.039)。

  北京大学药学院直博生刘思瑾和博士生赵茜为第一作者。

  刘国全研究员为通讯作者。

  此研究得到了董甦伟、宇文泰然天然药物及仿生药物国家重点实验室技术平台老师的大力支持,并获得了国家自然科学基金委的资助。

 

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文章简介

  蛋白质的靶向降解,特别是那些难以成药靶点的降解,对于开发新的治疗策略具有重要意义。提出了一种新颖的靶向性光降解蛋白的PDTAC策略,通过构建由三个可替换模块组成的嵌合体光敏剂,实现对蛋白质的有效降解。

  谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是调控铁死亡的关键蛋白,是治疗耐药肿瘤细胞的一个潜在靶点。然而,该蛋白表面缺乏有效的成药口袋,目前文献中只报导了基于共价结合的工具分子。这些分子存在生物利用度低、可能造成系统毒性的缺点。

  在前期研究光动力疗法(PDT)能够诱发细胞发生类铁死亡机制的基础上,设计并合成了基于PDTAC策略的靶向光敏剂:由FDA批准的光敏剂维替泊芬和靶向GPX4的多肽组成的嵌合体。在红光照射的条件下实现了肿瘤细胞中GPX4蛋白的选择性降解,造成了具有铁死亡特征和免疫原性的细胞死亡方式,并在小鼠疫苗模型中有效激活了抗肿瘤的免疫反应。

文章链接:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00855

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