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此次研究成果被选为当期封面文章,封面图为电子显微镜下的小鼠巨核细胞

  2022年11月30日,复旦大学基础医学院杨云龙课题组发表学术论文“Dietary ketone body-escalated histone acetylation in megakaryocytes alleviates chemotherapy-induced thrombocytopenia”(最新影响因子:19.319)。

  复旦大学、福建医科大学附属龙岩第一医院的谢思思博士、复旦大学江晨宇博士生(八年制),福建医科大学附属龙岩第一医院的吴勐副教授以及同济大学叶颖副教授为本文共同第一作者。

  复旦大学基础医学院杨云龙研究员为该工作的通讯作者。

文章简介

  研究者首先在动物模型上应用生酮饮食喂养,发现与同等卡路里摄入的对照饮食小鼠相比,生酮饮食显著促进循环中血小板增加,而血小板的功能未受影响。使用高脂饮食喂养的小鼠模型及循环生酮小鼠模型,研究者排除了体重效应对血小板的影响。通过脾切除小鼠模型,进一步排除了生酮饮食影响血小板清除的可能性。

  研究者随后在体内和体外探讨了β-OHB影响巨核细胞血小板生成的具体机制。发现生酮饮食能够提高小鼠巨核细胞中血小板生成相关基因的启动子区组蛋白乙酰化水平,并验证了β-OHB作为乙酰化来源及HDAC抑制剂,共同调节组蛋白乙酰化的机制。进一步地,通过构建巨核细胞特异性敲除MCT1小鼠模型,研究者证实巨核细胞酮体代谢介导了生酮饮食诱发的血小板生成。

图1. 生酮饮食调控血小板生成的机制示意图

  研究者进一步构建了吉西他滨及环磷酰胺诱导的CIT小鼠模型,发现生酮饮食可显著缓解并有效预防CIT。随后,研究者小规模招募了健康志愿者,进行了前瞻性的临床观察。结果证明,健康志愿者们在进行生酮饮食一周后,血液中的酮体水平显著升高,同时伴有血小板计数增加。在回顾性调查了接受化疗的肿瘤患者的饮食习惯后发现,具有生酮饮食生活方式的患者,其血小板计数高于普通饮食习惯患者。以上结果揭示了生酮饮食治疗CIT的临床应用潜力。

  综上所述,该工作首次发现生酮饮食提升循环β-OHB水平,酮体以MCT1依赖方式进入巨核细胞,通过组蛋白乙酰化机制调控血小板生成基因表达,进而提升血小板数量。这一发现揭示了巨核细胞代谢范式改变对血小板生成的影响及机制,并从转化医学角度提出了一种安全、经济地治疗CIT的 “生酮疗法”。

文章链接:http://doi.org/10.1126/scitranslmed.abn9061

 

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——以上图片截自期刊

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