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IF=15.5｜复旦大学王陈继等团队揭示DPP9的抑制作用为靶向治疗提供了临床转化依据
3月14日，复旦大学生命科学学院王陈继团队和附属肿瘤医院叶定伟/常坤团队在《Cell Death & Differentiation》联合发表学术论文“DPP9 inhibition boosts antitumor immunity by disrupting BRISC-mediated PD-L1 expression in clear cell renal cell carcinoma”（最新影响因子：15.5）。
复旦大学王陈继/叶定伟/常坤团队发现肾细胞癌免疫治疗新靶点，揭示DPP9酶活抑制剂介导抗肿瘤免疫的新机制。
（图片截自文献）
复旦大学附属肿瘤医院博士后张玮、汪越和博士生冯涛为共同第一作者。
王陈继、叶定伟、常坤为共同通讯作者。
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程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）是透明细胞肾细胞癌中免疫检查点阻断疗法的关键调控因子。然而，肿瘤的免疫逃逸机制及固有抗性常常限制了这些疗法的疗效，因此需要探索更有效的干预策略。本研究发现，二肽基肽酶9（DPP9）是调控透明细胞肾细胞癌中PD-L1表达的关键因子。使用1G244药物抑制DPP9活性后，T细胞的细胞毒性得以恢复，免疫检查点阻断效应也得到增强。从机制上看，DPP9会破坏BRISC-SHMT2复合物，从而促进BRISC介导的IFNAR1去泛素化过程，进而稳定IFNAR1的活性。这一过程会激活JAK/STAT信号通路，最终促进PD-L1的表达。1G244通过减少DPP9与SHMT2的结合，促进IFNAR1的泛素化及降解，从而降低PD-L1的水平，恢复T细胞的细胞毒性。此外，将1G244与抗CTLA-4疗法联合使用，能进一步强化抗肿瘤免疫效应，显示出这种联合治疗方案的巨大潜力。总体而言，研究揭示了PD-L1转录调控过程中DPP9-BRISC-Shmt2轴的作用机制，并确定了1G244作为一种提升癌症免疫疗法疗效的新颖联合用药方案。
图片截自文献
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41418-026-01704-x
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