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IF=44.5｜Nat Biotechnol高分：陈佳/杨力/洪佳旭团队合作开发病毒样颗粒递送系统实现高效体内胞嘧啶碱基编辑
2026年7月10日，上海科技大学陈佳团队与复旦大学杨力团队和洪佳旭团队在《Nature Biotechnology》上联合发表学术论文“Efficient in vivo cytosine base editing via virus-like particles with uracil DNA glycosylase inhibition”（最新影响因子：44.5）。
该研究开发了病毒样颗粒（virus-like particles, VLPs）递送系统实现体内高效胞嘧啶碱基编辑。
（图片截自文献）
上海科技大学生命科学与技术学院2022级博士研究生朱俊杰、2024级博士研究生丁琳、2025届博士毕业生李吉方，复旦大学生物医学研究院2024级研究生刘铠铭，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院2023级硕士研究生（2026级9月博士入学）朱星宇为共同第一作者。
上海科技大学生命科学与技术学院基因编辑中心陈佳教授，复旦大学生物医学研究院、复旦大学附属儿科医院杨力教授，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭教授为本文通讯作者。
引用李记生物®产品：
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利用VLP作为递送工具，可将编辑器以核糖核蛋白复合物或者mRNA的形式瞬时递送到细胞内，相比AAV或质粒递送，VLP可减少编辑器长期表达带来的脱靶编辑和潜在安全风险。此前，VLP已被用于递送Cas9-sgRNA、腺嘌呤碱基编辑器（ABE）和先导编辑器（PE），但其介导的胞嘧啶碱基编辑（CBE）在体内效率仍然有限。CBE通过将胞嘧啶脱氨形成尿嘧啶，最终实现C-to-T转换。然而，细胞内源性尿嘧啶DNA糖基化酶（UNG）会识别并切除DNA中的尿嘧啶，降低C-to-T编辑效率并增加副产物。传统AAV或质粒递送可以持续表达UGI蛋白来抑制UNG，而VLP递送只提供一次性、有限量的UGI蛋白。
图片截自文献
研究团队发现，UNG抑制不足可能限制了VLP递送CBE在体内的编辑效率（图1a）。相较于野生型细胞，hUNG/hSMUG1双敲除细胞中的C-to-T编辑效率显著提升，同时C-to-A和C-to-G副产物明显减少。这一结果证实了内源性尿嘧啶DNA糖基化酶活性是限制VLP-CBE编辑效率的重要因素。为解决UNG抑制不足导致的C-to-T编辑效率低下这一核心问题，研究团队对tBE系统和VLP包装策略进行了系统优化，在tBE中引入额外RNA适配体，以增强UGI的招募能力，并构建了多种改良型VLP系统。其中，优化后的 tBE-VLP4 显著提高了VLP中UGI和sgRNA的装载水平，在293FT、HeLa、U2OS以及猴源FRhK-4细胞中均表现出稳定、高效的胞嘧啶碱基编辑能力。进一步结果显示，tBE-VLP4还可适配Cas9 SpG变体及传统CBE架构，提示该系统具有良好的通用性和可拓展性。
在小鼠体内实验中，tBE-VLP4展现出良好的编辑效率和疾病干预效果（图2）。单次尾静脉注射后，tBE-VLP4在小鼠肝脏mPcsk9位点实现平均 46.0% 的C-to-T编辑，并显著降低血清PCSK9蛋白和总胆固醇水平。在遗传性酪氨酸血症I型小鼠模型中，研究团队利用tBE-VLP4靶向编辑mHpd位点，最高编辑效率达到 64.2%。该处理成功挽救了小鼠体重下降和死亡表型，并明显改善肝功能损伤。此外，研究团队还通过视网膜下注射将tBE-VLP4递送至视网膜色素上皮细胞，靶向编辑mVegfa位点，平均编辑效率达到 24.2%。在激光诱导的脉络膜新生血管病变模型中，该策略显著减轻病变程度，并对视网膜功能起到保护作用，提示tBE-VLP4不仅适用于肝脏编辑，也具备向眼科疾病治疗拓展的潜力。安全性方面，研究团队在体内外实验中均未检测到tBE-VLP4诱导的明显DNA或RNA脱靶编辑。与AAV或LNP-mRNA递送方式相比，tBE-VLP4表现出更好的编辑特异性。
图片截自文献
该研究阐明了VLP递送CBE在体内效率受限的关键机制，并据此建立了高效、精准的体内胞嘧啶碱基编辑平台 tBE-VLP4，为安全、高效的体内基因编辑治疗提供新的技术路线。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41587-026-03227-9
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